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研究背景：
放射治疗(radiationtherapy,RT)是临床治疗恶性肿瘤最为行之有效的治疗方法之一。目前全球有超过50%的实体瘤患者需要在不同阶段接受放射治疗。然而，肿瘤组织对电离辐射的低敏感性以及电离辐射对肿瘤邻近健康组织的损伤仍然限制了放射治疗的进一步应用。利用半导体放疗增敏剂在X-ray激发下产生的电子与空穴产生活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS），为放射治疗的发展提供了新的思路。这种放射催化治疗（radiocatalysistherapy,RCT）的治疗效果与ROS产量密切相关。而具有Z-scheme能级结构的半导体异质结材料不仅可以有效促进电子与空穴的分离，还可以最大程度的保留电子与空穴的氧化还原能力，有利于实现更好的放射催化治疗效果。
X-ray激发产生的电子可以与H2O2反应生成更高毒性的OH。增大肿瘤细胞内H2O2浓度有助于提高放射催化治疗效果。作为一种天然的氧化还原酶，葡萄糖氧化酶（GOx）可以在O2存在下将β-D-葡萄糖转化为葡萄糖酸和H2O2。此外，根据Warburg效应，肿瘤细胞比正常细胞需要更多的葡萄糖来产生能量。使用GOx消耗肿瘤细胞内的葡萄糖可以有效切断肿瘤细胞的能量供给，抑制其增值。这种治疗策略被称之为饥饿治疗（starvationtherapy,ST）。因此，如果将GOx负载到具有Z-scheme能级结构的半导体放射增敏剂上，饥饿治疗和放射催化治疗之间的级联、协同作用就可以在较低的辐射剂量下实现高效的肿瘤治疗效果。
结果与讨论：
如示意图1所示，我们设计并制备了氨基-聚乙二醇-叶酸(NH2-PEG-FA)和GOx修饰的BiOI/Bi2S3
聚多巴胺纳米片(BBFG)，用于RT/RCT/ST协同肿瘤治疗与X-ray计算机断层扫描（CT）/光声（PA）双模式成像。Bi和I两种高原子序数元素赋予了纳米片较强的X-ray吸收能力，使其可以作为有效的放疗增敏剂和CT成像造影剂。硫化铋和聚多巴胺壳层赋予了纳米片较强的近红外光吸收能力，使其可以作为有效的PA成像造影剂。叶酸的修饰有助于纳米片靶向肿瘤细胞。BiOI与Bi2S3之间的Z-scheme能级结构可以促进电子与空穴的分离，并最大限度地保留它们的氧化还原能力，从而增强RCT的治疗效果。此外，GOx不仅可以通过消耗葡萄糖来抑制肿瘤生长，还可以为RCT提供充足的H2O2，促进OH的生成以提高治疗效果。我们首先制备了BiOI纳米片，并通过阴离子交换方法获得了BiOI/Bi2S3异质结纳米片，其中Bi2S3位于纳米片的表面。随后包覆聚多巴胺壳层并修饰NH2-PEG-FA和GOx（图1-2）。随后，我们对纳米片的OH生成能力进行了表征，证明了BiOI/Bi2S3具有比BiOI更高的OH产量，这来自于其特殊的Z-scheme能级结构。负载GOx后的纳米片也保留了GOx的催化活性，使纳米片具备饥饿治疗的功能（图3和示意图2）。在细胞实验中，BBFG对肿瘤细胞具有较强的毒性，这是由于肿瘤细胞对葡萄糖浓度的敏感性更高。克隆形成实验显示负载GOx可以更加有效的破坏肿瘤细胞的增殖能力。DCF和g-H2AX染色结果说明BBFG可以产生更多的ROS和更严重的DNA双链断裂损伤（图4）。在动物实验中，BBFG可以最大程度的抑制肿瘤的生长，且在16天内没有观察到明显的复发（图5）。与此同时，BBFG可以作为一种有效的双模式成像造影剂，并在尾静脉注射24小时后积累在肿瘤内部（图6）。
示意图1BBFG的合成过程与功能原理
图1(a)和(b)为BiOI纳米片的透射电镜图（标尺分别为和4纳米）。(c)和(d)为BiOI/Bi2S3异质结纳米片的透射电镜图（标尺分别为和4纳米）。(e-h)为BiOI/Bi2S3异质结纳米片的元素分布图。
图2(a)和(b)BiOI和BiOI/Bi2S3纳米片的X-ray衍射谱图。(c)BiOI和BiOI/Bi2S3纳米片的吸收光谱，插图为溶液照片。(d)各样品的红外光谱。
图3(a)各样品的OH生成情况。(b)和(f)电化学表征。(c-e)瞬态吸收光谱表征。(g)和(h)催化反应性能表征。
示意图2三种异质结材料的能级结构图。
图4(a)BBFG对人肠系膜动脉血管内皮细胞Ealy和人宫颈癌细胞Hela的细胞毒性测试。(b)克隆形成实验中存活率与辐射剂量的关系图。(c)和(e)不同处理后Hela细胞内DCF染色的荧光强度与共聚焦显微镜照片。(d)和(f)不同处理后Hela细胞内g-H2AX染色的荧光强度与共聚焦显微镜照片。
图5(a)各组小鼠治疗期间的肿瘤体积变化。(b)各组小鼠最终的肿瘤质量。(c)各组小鼠最终的肿瘤照片。(c)各组小鼠治疗期间的体重变化。(e)各组小鼠最终的照片。(f)各组小鼠肿瘤的HE染色照片。
图6(a)和(b)体内和体外的CT成像照片，在体内成像中，每组中上图为仅显示硬组织结果，下图为同时显示软硬组织结果，红圈处为肿瘤。(c)和(d)体内和体外的PA成像照片，红圈处为肿瘤。
结论：
我们成功设计并制备了可以用于CT/PA双模式成像和GOx敏化的RCT/ST协同治疗肿瘤的BBFG。BBFG的CT/PA成像功能主要来自Bi和I的高X-ray吸收能力，以及Bi2S3和PDA的强近红外吸收能力。BBFG中Z-scheme能级结构不仅有效抑制了X-ray激发产生的电子与空穴的复合，还能够最大限度地保留电子和空穴的氧化还原能力，使其参与到生成OH的反应当中。另一方面，GOx的修饰一方面通过消耗葡萄糖切断肿瘤细胞的能量供应；一方面可以为RCT提供充足的H2O2产生更多的OH。受益于RCT和ST之间的级联和协同效应，我们的BBFG表现出优异的肿瘤治疗效果。
这项工作获得了国家自然科学基金(No.)，吉林大学科技创新研究团队(TD-06)，中国博士后科学基金会(No.)和吉林省科技发展计划(No.JC)资助。文章通讯作者为吉林大学超分子结构与材料国家重点实验室刘轶副教授。
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